N의 신속한 합성

Nature Communications 13권, 기사 번호: 3337(2022) 이 기사 인용

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생리활성 N-융합 헤테로사이클의 광범위한 효능은 복잡하고 다양한 구조적 모티프의 준비를 단순화하는 합성 변형의 개발에 영감을 줍니다. 헤테로아릴 케톤은 편재하고 쉽게 이용 가능하며 저렴한 분자 비계이므로 분자 내 아실 전달을 통해 N 융합 헤테로사이클을 제조하는 전구체로서 합성적으로 매력적입니다. 우리가 아는 한, 변형되지 않은 헤테로아릴 케톤의 아실 전달은 아직 입증되지 않았습니다. 여기에서는 헤테로아릴 케톤을 N 융합 헤테로사이클로 변환하는 아실 전달 고리화를 보여줍니다. 방향족화를 통해 헤테로아릴 케톤의 아실은 탄소에서 해당 헤테로고리의 질소로 전달될 수 있습니다. 반응은 헤테로아릴 케톤과 브롬화 알킬의 스피로환화로 시작되며, 생성된 스피로고리 중간체는 방향족화에 의한 분자내 아실 전달을 겪습니다. 반응 조건은 케톤 및 브롬화 알킬 측면에서 광범위한 기질 범위를 나타내는 반응으로 최적화되었습니다. 이 프로토콜의 유용성은 복잡한 천연 제품 및 약물 파생물에 적용하여 고도로 기능화된 N 융합 헤테로사이클을 생성함으로써 더욱 입증되었습니다.

의약품, 농약, 플라스틱, 염료(그림 1a)와 같은 N 융합 헤테로고리 화합물은 일상 생활에 통합되어 있습니다1,2,3,4,5,6. 빅데이터 분석에 따르면 헤테로사이클 합성은 의약화학 분야에서 가장 일반적인 반응 중 하나입니다7,8. 가장 잘 팔리는 치료제 중 거의 3분의 1이 융합된 헤테로고리 구조를 포함하고 있습니다9. N 융합 헤테로사이클의 높은 가치로 인해 새롭고 효과적이며 유연한 일반적인 합성에는 조사가 필요합니다.

N-융합 헤테로사이클은 생물학적 활성을 지닌 천연 및 합성 화합물과 기능성 물질에 사용되는 정밀 화학물질을 비롯한 중요한 분자 내 어디에나 존재합니다. b N-융합 헤테로사이클의 합성을 위한 전달-환형성 전략. c 케톤의 아실 전달에 사용되는 다양한 전략. d 알킬 브로마이드를 사용한 헤테로아릴 케톤의 방향족화 구동 아실 전이를 통한 이 연구의 융합 헤테로사이클 합성.

아실 전달은 다양한 생물학적 변형에서 중요한 과정입니다. 유기 합성 분야에서 아실 전달은 카르보닐 화합물 형성에 자주 사용됩니다. 일반적인 아실 전달은 반응성 카르복실산 유도체(예: 염화아실 또는 티오에스테르)를 아실 공급원으로 사용합니다. 그러나 상대적으로 불활성인 케톤이 아실 전달제로 작용할 수 있는지 여부는 여전히 불분명합니까?

케톤은 약물 분자와 천연물에서 광범위하게 나타날 뿐만 아니라 정밀 화학 물질과 재료의 합성에서 대량 공급원료 역할을 하는 유비쿼터스 기능 그룹입니다. 이는 안정적이고 무독성이며 다양한 방법을 통해 준비가 간단하여 이상적인 합성 전구체가 됩니다. 헤테로아릴 케톤의 분자 내 아실 전달이 실현될 수 있다면 N 융합 헤테로사이클 준비에 전달-환형성 전략을 사용할 수 있습니다(그림 1b). 그러나 C-C 결합의 운동적 불활성으로 인해 케톤의 아실 전달은 주로 변형이 심한 케톤에 중점을 둡니다. 변형되지 않은 케톤27,28,29,30,31,32의 경우 가장 일반적인 전략은 유도 그룹을 사용하여 안정적인 킬레이트를 형성하는 것입니다(그림 1c). 효과적이기는 하지만 지시 그룹을 사용하면 전체 합성이 복잡해지고 접근 가능한 제품의 범위가 제한됩니다. 따라서 N 융합 헤테로사이클 합성에 사용하기 위한 변형되지 않은 케톤의 아실 전달이 보장됩니다.

전자 밀도의 비편재화를 가능하게 하고 분자를 안정화시키는 방향족화는 유기 화학 분야에서 중요한 열역학적 원동력입니다42,43,44,45. 예를 들어 방향족화에 의한 케톤의 탈아실화는 탁월한 결합 절단 전략입니다46,47,48. 따라서 우리는 사전 방향족 중간체의 방향족화에 의해 구동되는 변형되지 않은 헤테로아릴 케톤의 아실 전달을 위한 접근법을 고안했습니다(그림 1d). 이 전략은 N 융합 헤테로사이클의 합성에 사용하기에 적합할 수 있으며, 결정적으로 지시 그룹은 더 이상 필요하지 않습니다. 이 전략의 다음 과제는 특수한 고에너지 사전 방향족 기질을 현장에서 형성하는 것입니다. 전이 금속 촉매 탈방향족화는 스피로사이클릭 지지체49,50,51,52를 준비하는 간단한 전략입니다. 탈방향족화를 통해 쉽게 이용 가능한 헤테로아릴 케톤으로부터 현장에서 형성되는 스피로사이클릭 중간체는 재배열을 촉진하기 위한 사전 방향족 전구체 역할을 해야 합니다(그림 1d). 이는 Pd 촉매에 의한 방향족 방향족 헤테로아릴 케톤과 알킬 브로마이드의 스피로고리화를 포함하여 사전 방향족 중간체(A)를 생성한 다음 헤테로고리 질소에 의해 분자 내로 포획됩니다. 생성된 중간체(B)는 이후 수소를 잃어 방향족성을 회복하여 융합된 헤테로고리 생성물을 생성할 수 있습니다.